《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
无菌制剂
第二章 原则
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第三章 洁净度级别及监测
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
|
洁净度级别 |
悬浮粒子最大允许数/立方米 |
|||
|
静态 |
动态(3) |
|||
|
≥0.5μm |
≥5.0μm(2) |
≥0.5μm |
≥5.0μm |
|
|
A级(1) |
3520 |
20 |
3520 |
20 |
|
B级 |
3520 |
29 |
352000 |
2900 |
|
C级 |
352000 |
2900 |
3520000 |
29000 |
|
D级 |
3520000 |
29000 |
不作规定 |
不作规定 |
第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：
|
洁净度级别 |
浮游菌 cfu/m3 |
沉降菌（f90mm） cfu /4小时(2) |
表面微生物 |
|
|
接触（f55mm） cfu /碟 |
5指手套 cfu /手套 |
|||
|
A级 |
<1 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
B级 |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
C级 |
100 |
50 |
25 |
－ |
|
D级 |
200 |
100 |
50 |
－ |
第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
|
洁净度级别 |
最终灭菌产品生产操作示例 |
|
C级背景下的局部A级 |
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） |
|
C级 |
1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。 |
|
D级 |
1.轧盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤； 4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。 |
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
|
洁净度级别 |
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 |
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B级背景下的A级 |
1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 |
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B级 |
1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。 |
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C级 |
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。 |
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D级 |
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。 |
注：
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章 隔离操作技术
第十四条 隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
第五章 吹灌封技术
第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。
用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
第七章 厂房
第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。
第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。
第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。
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